Le prix Kavli présente : Comprendre la machinerie de la cellule [Sponsorisé]

May 08, 2023

James Rothman a partagé le prix Kavli en neurosciences en 2010 pour avoir découvert la base moléculaire de la libération des neurotransmetteurs. Comment un biochimiste a-t-il pu remporter un prix aussi prestigieux en neurosciences ?

Ce podcast a été produit pour le prix Kavli par Scientific American Custom Media, une division distincte du comité de rédaction du magazine.Salle Megan : Comment l'estomac dit-il au cerveau qu'il est plein ? Comment les cellules de notre corps se développent-elles et se divisent-elles ? James Rothman s'est rendu compte que la biologie fondamentale derrière ces processus est fondamentalement la même. En 2010, il a partagé le prix Kavli en neurosciences avec Richard Scheller et Thomas Südhof pour leur travail détaillant comment les cellules nerveuses communiquent entre elles au niveau microscopique. Trois ans plus tard, il reçoit le prix Nobel.

Scientific American Custom Media, en partenariat avec The Kavli Prize, s'est entretenu avec James pour en savoir plus sur ses découvertes et l'avenir de ce travail.Entrée:James Rothman a été agréablement surpris lorsqu'il a reçu le prix Kavli en neurosciences.James Rothman : Je m'étais toujours considéré comme un biochimiste d'abord et un biologiste cellulaire ensuite. Et je ne me suis jamais vraiment considéré comme un neuroscientifique.Entrée:Il a postulé à un programme de neurosciences à l'école doctorale…Rotman :Tout cela avait juste beaucoup de sens, à l'exception du fait que je n'ai pas été admis.Entrée: Mais James n'est pas le genre de personne à se soucier des étiquettes. En fait, il a exploré un éventail de disciplines scientifiques. En tant qu'étudiant de premier cycle à Yale, il a étudié la physique, peut-être en partie parce qu'il a grandi dans les années 50.Rotman : Les scientifiques et les médecins étaient vraiment les plus admirés dans les années 1950. Et ce sont les physiciens en particulier. Einstein, Oppenheimer, des gens comme ça.Entrée:Mais son père s'inquiétait de ses options de carrière, alors il a convaincu James d'essayer un cours de biologie.Rotman :Et je suis juste tombé amoureux.Entrée:Alors, il a abandonné la physique et a décidé d'aller à la Harvard Medical School pour en savoir plus sur la biologie.Rotman :Au final, je n'ai jamais terminé mes études de médecine.Entrée:Mais, pendant qu'il était là-bas, il est tombé sur l'œuvre de sa vie.Rotman :J'étais étudiant en première année de médecine et j'écoutais une conférence dans notre cours sur l'histologie et la biologie cellulaire.Entrée: Le professeur montrait des images qui avaient été capturées par des scientifiques quelques décennies auparavant. Ils ont montré, pour la première fois, à quel point la cellule est complexe.

Rotman : La cellule n'est pas juste, comme un petit liquide muet à l'intérieur. C'est un endroit très organisé. C'est plus une ville qu'autre chose.

Entrée:Cette ville à l'intérieur d'une cellule a des départements qui partagent des informations, des usines qui fabriquent des protéines et même des machines pour déplacer ces protéines à l'intérieur d'une cellule et les libérer à l'extérieur de la cellule.Rotman :Et si les protéines vont aux mauvais endroits, l'organisation de la cellule est perdue et elle ne peut plus survivre.Entrée: James était fasciné. Il s'est demandé, comment fonctionne toute cette complexité ? Comment une protéine formée dans une cellule se déplace-t-elle au bon endroit ?Rotman :Et il doit y avoir une sorte de machinerie différente, je l'appellerai un camion de livraison, pour transporter la cargaison, les pièces de travail, d'où elles commencent à l'usine, à travers un entrepôt dans le système de distribution, jusqu'à la destination finale .Entrée:À l'époque, le biologiste cellulaire George Palade a deviné que de petits sacs remplis de liquide appelés "vésicules" avaient quelque chose à voir avec cela.Rotman : Une vésicule est une petite boule, comme un tout petit ballon. Il n'est pas plus grand que cinq cents ou mille atomes d'hydrogène, le plus petit atome. Et la cellule a des dizaines de milliers de ces petites vésicules à tout moment.Entrée:Et ils sont partout…Rotman : Ces minuscules petites vésicules se trouvent partout dans la nature. Ils se trouvent à chaque terminaison nerveuse, ils se trouvent dans tout votre tube digestif où ils stockent, par exemple, l'insuline, dans votre tractus gastro-intestinal, en particulier, ils se trouvent dans le pancréas. Et donc, on les trouve dans tout le corps. George Palade, qui a reçu plus tard le prix Nobel, pensait que ces vésicules étaient les camions de livraison pour déplacer les protéines dans le corps. Mais il n'a pas pu le prouver. Il ne pouvait pas comprendre combien de types différents de camions de livraison ou de vésicules il y avait. Et il ne pouvait pas vraiment les suivre dans la cellule depuis leur point de départ jusqu'à leur destination.Entrée:Et surtout, il n'a pas pu expliquer les mécanismes qui permettent aux vésicules de capter les protéines et de les acheminer vers la bonne destination.Entrée:Alors, votre travail consistait-il à déterminer tous ces détails ?Rotman :Oui, j'en ai fait mon métier.Entrée: Mais comment? James a commencé par s'appuyer sur une prémisse de base de la biochimie - que tout ce qui se passe à l'intérieur d'une cellule n'est fondamentalement qu'une réaction chimique. Et si vous pouvez isoler cette réaction chimique, vous pouvez comprendre comment cela fonctionne.Rotman :Et le moyen d'y parvenir est d'abord et toujours de reproduire le processus, aussi compliqué soit-il, en dehors de la cellule vivante.Entrée:Il a donc décidé que la meilleure façon d'étudier le fonctionnement des vésicules de transport était de casser les cellules et de recréer des vésicules dans un tube à essai.Rotman : Et l'organisation en trois dimensions était tellement époustouflante. Chaque partie de la cellule était au même endroit dans chaque cellule. Je viens et dis, eh bien, je vais perturber cette organisation.Entrée:Les biochimistes avaient utilisé cette approche pour comprendre toutes sortes de choses, de la fabrication des protéines à la façon dont l'énergie est stockée dans la cellule.Rotman : Et la seule chose qui n'était pas encore là, est-ce que nous pourrions reproduire à l'extérieur d'une cellule les processus mêmes qui déterminent l'organisation tridimensionnelle de la cellule elle-même ? C'est l'hypothèse que j'ai faite en tant que jeune scientifique de 25 ans, et vous savez quoi, je me suis peut-être trompé.Entrée: Il s'avère qu'il avait raison. Après des années d'essais et d'erreurs en tant que postdoctorant à Stanford, il a pu recréer l'ensemble du processus d'une vésicule transportant une protéine à un endroit précis dans une cellule.Rotman : Nous pourrions prendre ces vésicules et les ajouter à un extrait cellulaire. Et ils livraient leur cargaison exactement au bon endroit comme s'ils étaient dans la cellule vivante.Entrée:Après avoir recréé ces vésicules puis étudié comment elles transportent les protéines, James a rapidement découvert que le processus est similaire à la façon dont les colis sont livrés.Rotman : Chaque colis a un code-barres, comme un numéro de suivi. Le camion doit partir et il doit décharger les livraisons avec le bon numéro de suivi.Entrée: Mais au lieu de suivre les numéros, les vésicules sont estampillées avec ce qu'on appelle une protéine v-snare. Ces vésicules atteignent leur destination en flottant et en recherchant leur correspondance, appelée t-snare. Lorsque les deux pièges se rencontrent, ils se verrouillent en place ou fusionnent.Rotman : Ces protéines pièges se trouvent dans les plantes, dans la levure, chez les humains. Il existe des nuances qui permettent aux protéines pièges de fonctionner dans différentes espèces et à différents endroits et moments de l'organisme. Mais le principe physique de base est général.Entrée:Le principe est si général que James a accidentellement résolu une question des neurosciences alors qu'il tentait de comprendre le fonctionnement de ces protéines pièges.Rotman : Mon post-doc, savait comment mesurer ces protéines pièges, ne savait pas de quoi elles étaient faites. Et donc, nous ne savions pas où en tirer le meilleur parti.Entrée:Ils ont donc commencé à examiner différents échantillons de tissus, à la recherche du meilleur endroit pour trouver de fortes concentrations de protéines pièges.Rotman :Et cela s'est avéré être le cerveau.Entrée:Ils ont utilisé des échantillons de cerveau de vache pour isoler et purifier ces protéines pièges.Rotman :Et quand nous l'avons identifié, il s'est avéré qu'il y avait déjà des protéines connues.Entrée:Les neuroscientifiques avaient déjà examiné le même type d'échantillons pour comprendre comment les neurones du cerveau se connectent et communiquent à travers les petits espaces qui les séparent, appelés synapses.Rotman :Nous n'essayions pas de le faire intentionnellement, nous voulions résoudre un problème plus général.Entrée: Mais il s'avère que leur question générale - sur les vésicules et la façon dont elles transportent les protéines, a également répondu à une question plus spécifique - comment les vésicules font la même chose pour partager des informations entre les synapses du cerveau. Tout se résumait à ces protéines pièges.Rotman : Et une fois que nous avons vu qu'ils étaient identiques à un sous-ensemble de ceux de la synapse, nous pouvons les identifier et dire, eh bien, c'est ainsi que fonctionne la vésicule synaptique. Cela fait partie d'un principe général.Entrée: James avait involontairement résolu une question importante sur le fonctionnement du cerveau. Si important qu'il a reçu le prix Kavli. Pas mal pour quelqu'un qui n'a pas pu entrer dans le département de neurosciences de Harvard. James dit que tout était censé être.Rotman :Ce n'est que parce que j'ai eu la chance d'être rejeté par les neurosciences, que j'ai pu, essentiellement, par accident, résoudre un problème en neurosciences, en cours de route, alors que j'essayais en fait de résoudre un problème plus large en biologie cellulaire, n'est-ce pas une drôle de chose?Entrée:James dit que son époque de recherche consistait à comprendre la machinerie d'une cellule, mais les scientifiques commencent à en savoir plus sur les substances mystérieuses qui sont également dans le mélange.Rotman : Il existe des matériaux biologiques dans lesquels ces machines s'assemblent de manière à former un matériau qui se comporte comme un solide continu, ou un liquide ou comme un élastique caoutchouteux. C'est en fait très étrange.Entrée:Il dit que comprendre ces substances étranges pourrait transformer notre approche de la médecine et approfondir notre compréhension du fonctionnement du corps.Rotman :Nous allons voir des changements d'état de certaines parties de la cellule et que nous ne comprenons pas encore aujourd'hui, et nous apprendrons à les manipuler et elles seront altérées dans la maladie.Entrée:Quel est son conseil aux jeunes scientifiques qui tentent de percer ces mystères ?Rotman : C'est facile. Ne prenez jamais les conseils d'un vieux scientifique.Entrée: Il dit que les chercheurs d'aujourd'hui sont confrontés à des défis différents de ceux qu'il a rencontrés, notamment moins de liberté et de financement pour prendre de gros risques et travailler sur une question pendant une longue période. Mais s'il pouvait donner des conseils généraux, il dirait que les États-Unis devraient augmenter leur financement pour la recherche fondamentale, de sorte que des scientifiques dévoués comme lui sont plus susceptibles de tomber intentionnellement ou accidentellement sur des découvertes importantes.Entrée:Le professeur James Rothman est directeur du département de biologie cellulaire de la Yale Medical School, biochimiste et biologiste cellulaire.

En 2010, il a partagé le prix Kavli en neurosciences avec Richard H. Scheller et Thomas C. Südhof.

Le prix Kavli récompense des scientifiques pour leurs percées en astrophysique, nanosciences et neurosciences - transformant notre compréhension du grand, du petit et du complexe.

Le prix Kavli est un partenariat entre l'Académie norvégienne des sciences et des lettres, le ministère norvégien de l'éducation et de la recherche et la fondation américaine Kavli.

Ce travail a été produit par Scientific American Custom Media et rendu possible grâce au soutien du prix Kavli.